Travail du laboratoire de chimie organique et toxicologie de la faculté de Médecine et de Pharmacie de Lyon par ¶

André Boucherle

Contribution à l'étude des imidazolinones et imidazoline-thiones

publié en 1953

Conclusions

L'importance biologique du noyau de l'imidazole nous a conduits à entreprendre l'étude des imidazoline-thiones et à comparer leur réactivité à celle des imidazolinones. tandis que les imidazolinones-2 et 4(5) avaient été assez largement étudiées, les imidazoline-thiones-2 étaient à peu près les seules connues.

1° Nous avons ainsi préparé :

A. Les imidazolinones-2 :

— L'imidazolinone-2 par la méthode de DUSCHINDKY et DOLAN.

— L'acide imidazolinone-2 carboxylique-4(5) par la méthode d'ANSCHUTZ qui ne fournit que des rendements assez parcimonieux.

— La méthyl-4(5) imidazolinone-2 et la méthyl-4(5) ; carbéthoxy-5(4) imidazolinone-2 par la méthode de WÖHL et MARCKWALD, avec des rendements favorables.

B. Les imidazolinones-4(5) :

— La méthyl-2 imidazolinone-4(5) et la phényl-2 méthyl-5(4) imidazolinone-4(5) obtenues grâce à la réaction de FINGER dont les rendements sont élevés.

— La phényl-2 imidazolinone-4(5), la méthyl-2 phényl-5(4) imidazolinone-4(5) et la di-phényl-2,5(4) imidazolinone-4(5) par la méthode d'EKELEY et RONZIO qui nous a toujours conduits à des rendements intéressants.

— La phényl-2 di-méthyl-5,5(4,4) imidazolinone-4(5) par la méthode de MÖHR et GROSCHEIM.

2° Dans la série des imidazoline-thiones. nous avons préparé :

— La méthyl-4(5) imidazoline-thione-2 et la méthyl-4(5) carbéthoxy-5(4) imidazoline-thione-2 par la réaction de WÖHL et MARCKWALD, dont les rendements sont excellents.

Parmi les imidazoline-thiones-4(5) seule était connue la tri-méthyl-2,5,5(4,4) imidazoline-thione-4(5) que nous avons obtenue par la méthode de HELLSING.. Nous avons appliqué la même réaction à la préparation de :

— La di-méthyl-5,5(4,4) imidazoline-thione-4(5) et l'éthyl-2 di-méthyl-5,5(4,4) imidazoline-thione-4(5). Les rendements laissent quelquefois à désirer. De plus l'expérience nous a montré que la préparation des a-acyl-amido-thio-amides. nécessaires à la réaction, par action de l'hydrogène sulfuré sur les nitrites correspondants n'était pas généralisable.

—- La phényl-2. la méthyl-5(4), la phényl-5(4). la carbéthoxy-2. la phényl-2 méthyl-5(4)'et la di-phényl-2,5(4) imidazoline-thione-4(5) n'ont pu être obtenues par la technique précédente. Pour leur préparation, nous avons mis au point une méthode de synthèse utilisant la condensation des a-amino-thio-amides et, des imino-éthers. La réaction de cyclisation qui s'effectue dans des conditions expérimenta-les très simples, conduit, à des rendements moyens.

— La phényl-2 di-méthyl-5,5(4,4) imidazoline-thione-4(5) n'est pas accessible par aucune des méthodes précédentes. Pour l'obtenir, nous avons cyclisé par chauffage le N-benzylidène-a-amino-iso-butyro-benzoyl-thio-amide avec un rendement favorable.

3° Alors que l'azote iminé nucléaire peut toujours être acylé dans le cas des imidazolinones-2 et 4(5), ainsi que cela avait déjà été vu, nous avons constaté qu'il peut l'être aussi pour les imidazoline-thiones-4(5), mais non pour les imidazoline-thiones-2.

4° Le groupement carbonyle des imidazolinones ne réagit avec aucun des réactifs azotés classiques (hydroxylamine et hydrazines).

Le groupement thio-carbonyle des imidazoline-thiones-2 reste également inerte. Par contre dans le cas des imidazoline-thiones-4(5) nous avons pu réaliser pour la première fois, les oximes du noyau de l'imidazoline, mais uniquement à partir des imidazoline-thione-4(5) disubstituées-5,5{4,4).

Les imidazolinones et imidazoline-thiones-2 réagissent donc, non pas comme des cétones ou des thio-cétones, mais bien comme des uréines ou thio-uréines cycliques.

De même les imidazolinones-4(5) doivent être considérées comme des amides internes (lactames).

5° L'énolisation des carbonyles et thio-carbonyles peut être mise en évidence :

A) dans le cas des imidazolinones-2 par la réaction colorée aux sels ferriques dont la valeur probatoire paraît assurée par le fait que les dérivés 1-3 disubstitués ne donnent pas cette réaction [di-méthyl-1,3 imidazolinone-2 ; di-acétyl-1,3 imidazolinone-2 ; di-acétyl-1,3 méthyl-4(5; imidazolinone-2 ; di-acétyl-1,3 méthyl-4(5) carbétoxy-5(4) imidazolinone-2].

Les imidazolinones-4(5) présentent des réactions d'énolisation indubitables. Indépendamment de la réaction colorée avec les sels ferriques, de la solubilité dans les alcalis, elles donnent des énolates magnésiens conduisant à des dérivés mono-acylés [tels le phényl-2 méthyl-5(4) acétyl (ou benzoyl) oxy-4(5) imidazole]. inaptes à une nouvelle acylation et différents de ceux [Acétyl (ou benzoyl)-! phényl-2 méthyl-5(4) imidazolinone-4(5)] obtenus directement par action des anhydrides d'acide sur les imidazolinones-4(5). De plus elles peu-vent fournir des dérivés di-acylés dont l'un' des radicaux acides est forcément lié à l'oxygène.

L'énolisation spontanée est préférentielle avec formation d'une double liaison carbone-azote.

B) Les imidazoline-thiones-2 sont très énolisées ainsi qu'en témoignent la formation presque quantitative des mercaptides mercuriels et l'obtention sous l'influence de l'iode de disulfures isolables [2 bis (méthyl-4(5) thio-2 imidazole)].

Les imidazoline-thiones-4(5) présentent également toutes les réactions classiques des thiols tels que formation de mercaptides mercuriels. dérivés 5-acylés et di-sulfures.

L'énolisation semble se faire de la même façon que pour les imidazolinones-4(5).

6° Les propriétés réductrices des imidazolinones sont marqués vis-à-vis du nitrate d'argent ammoniacal et du réactif mercurique de NESSLER. Cette propriété pour les imidazolinones-2 semble aller de pair avec l'énolisation du carbonyle. Par exemple, instantanée à froid avec l'imidazolinone-2, nulle avec la di-méthyl-1,3 imidazolinone-2, elle se manifeste lentement à chaud dans le cas de la di-acétyl-1,3 imidazolinone-2.

Pour les imidazolinones-4(5) le même parallélisme paraît se manifester. Toutefois il apparaît que la présence d'un atome d'hydrogène en 5(4) soit indispensable. La facile oxydabilité des imidazolinones-4(5) permet la formation de pro-duits de condensation di-nucléaires du type «rouge de glyoxalone» Toutefois l'acylation de l'énol fait disparaître cette propriété [Benzoyl-1 méthyl-2 benzoloxy-4(5) imidazole-benzoyl-1 phenyl-2 benzoyloxy-4(5) imidazole].

Les imidazoline-thiones révèlent leurs propriétés réductrices sur le réactif phospho-molybdique et l'iode.

7° Une fluorescence apparaît dans les imidazolinones-4(5) ou imidazoline-thiones lorsqu'elles portent un radical phényl substituant en 2 ou 5(4). La di-alcoylation (di-méthylation) en 5,5(4,4) semble annuler cette fluorescence.

Exaltée en milieu alcalin, elle paraît exiger les mêmes constitutions que les propriétés réductrices. Toutefois la fluorescence propre au radical benzylidène persiste dans la méthyl-2 benzylidène-5(4) imidazolinone-4(5).

Les imidazoline-thiones-4(5) correspondantes semblent un peu moins fluorescentes.

8° La copulation avec les diazoïques aromatiques en solution alcaline permettant la caractérisation du cycle de l'imidazole (réaction de PAULY) conduit à des colorations rouge-violacé dans le cas des imidazolinones-2 et rouge-orangé dans celui des imidazolinones-4(5) à la condition que l'un des groupes iminés au moins ne soit point substitué. Elle exige de plus la présence d'un atome d'hydrogène porté par un atome de carbone.

Les mêmes règles sont valables pour les imidazoline-thiones avec l'obligation supplémentaire d'une non-substitution au soufre.

Il apparaît donc que la condensation s'effectue sur un atome de carbone nucléaire.

* *

Cette étude nous montre une certaine analogie dans les propriétés des imidazolinones et des imidazoline-thiones correspondantes (copulation avec les diazoïques aromatiques, fluorescence, propriétés réductrices).

La situation du carbonyle (ou thio-carbonyle) dans le cycle joue un rôle primordial dans la stabilité et la réactivitéde la molécule. Les imidazolinones-4(5) ou imidazoline-thiones paraissent plus facilement décomposables que les isomères de position en 2. Ainsi le groupement ester de la carbétoxy-2 imidazoline-thione-4(5) ne peut être saponifié sans qu'on assiste simultanément à la rupture du cycle. Au con-traire la carbétoxy-4(5) imidazoline-thione-2 est facilement hydrolysable en l'acide correspondant qui est stable.

Les enchaînements atomiques sont nettement différents dans les deux séries et permettent de considérer d'une part les imidazolinones-2 ou imidazoline-thiones comme des uréines ou thio-uréines et d'autre part les imidazolinones-4(5) ou imidazoline-thiones comme des lactames ou thio-lactames. Toutefois les di-alcoyl-5,5(4,4) imidazoline-thiones-4(5) peu-vent manifester des caractères thio-cétoniques.

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